Domains targeting keyword о 1с

Проводим обучение 1С. 39 сертифицированных курсов 1С от педагогов-легенд со стажем 15–20 лет. 6 удобных форм обучения. После окончания программ выдаем свидетельства и удостоверения о повышении квалификации. Запишитесь на курсы программирования 1С по тел. 8 (495) 373-00-07

Блог о системном администрировании. Статьи о Linux, Windows, СХД NetApp и виртуализации.

Книги, мультимедийные курсы, тренинги, семинары и многие другие учебные материалы, Лучшие курсы на Глопарт, партнерка и лидеры глопарт

Казахстанский Фармацевтический Вестник - информационно-аналитическая газета для фармацевтов. Все о фармацевтическом рынке. Новости фармации, фармацевтика, фармация, здравоохранение, законодательство. Электронная версия КФВ

Согласно требованиям Технического Регламента Таможенного Союза ТР ТС 011/2011 «Безопасность лифтов», утвержденного Решением комиссии Таможенного союза от 18 октября 2011 года № 824 подтверждение соответствия лифта, устройств безопасности лифта осуществляется в форме обязательной сертификации перед выпуском их в обращение на территории государств - членов Таможенного союза. Для обязательной сертификации заявитель подает заявку (ссылка на заявку) на проведение сертификации, к которой прилагаются документы, свидетельствующие о соответствии требованиям настоящего технического регламента: а) для сертификации лифта: - техническое описание; - руководство (инструкция) по эксплуатации; - принципиальная электрическая схема с перечнем элементов; - гидравлическая схема с перечнем элементов для лифта с гидравлическим приводом; - протоколы испытаний и измерений, анализ риска, выполненные изготовителем или по его поручению (при наличии); - копии сертификатов соответствия техническому регламенту на устройства безопасности или, в случае, установленном настоящим техническим регламентом, протоколы испытаний и измерений; - копия сертификата системы менеджмента качества (при наличии), выданного органом, аккредитованным на территории государства - члена Таможенного союза; б) для сертификации устройств безопасности лифта: - техническая документация (описания, чертежи, рисунки); - копия сертификата системы менеджмента качества (при наличии), выданного органом, аккредитованным на территории государства - члена Таможенного союза. Сертификацию лифта и устройств безопасности лифта осуществляет орган по сертификации, аккредитованный в установленном порядке на основании договора с заявителем по следующим схемам: Схема 1с. Обязательная сертификация лифта и устройств безопасности лифта, предназначенных для серийного выпуска, заявителем является изготовитель (уполномоченное изготовителем лицо). Сертификация лифтов по схеме 1с производится на основании испытания параметров лифтов на месте установки или на испытательном стенде. Испытания проводятся аккредитованной испытательной лабораторией, при положительных испытаниях выдается протокол. В свою очередь орган по сертификации проводит анализ соответствия объекта, результатов и испытаний (или предоставленных собственных доказательств), а также проводит аудит производства. На основании положительно проведенного анализа орган по сертификации выдает сертификат соответствия на лифты. Кроме того, по схеме 1с орган по сертификации проводит инспекционный контроль за объектом сертификации. Периодичность инспекционного контроля проводится не реже чем 1 раз в год. Схема 3с. Обязательная сертификация лифта, устройств безопасности лифта для единовременно изготавливаемой партии. Схема 4с. Обязательная сертификация лифта, устройств безопасности лифта для разового изготовления. Сертификация лифтов по схемам 3с и 4 с производится с следующем порядке- аккредитованная испытательная лаборатория: проводит испытания и измерения параметров лифта на объекте его установки или на испытательном стенде в порядке и объеме, которые установлены стандартами из перечня, утвержденного Комиссией Таможенного союза; оформляет результаты испытаний и измерений протоколами. Орган по сертификации: проводит анализ соответствия объекта сертификации, результатов испытаний и измерений требованиям технического регламента; оформляет и выдает заявителю сертификат соответствия при положительных результатах анализа сведений и доказательных материалов, указанных в статье 6 ТР ТС 011/2011, а также при положительных результатах испытаний и измерений, выполненных аккредитованной испытательной лабораторией.

Сервис бухгалтерских услуг для ООО и ИП. Как развивающихся так и только открывшихся. Кадровое сопровождение и не только. Забудь о налогах!

Центр бухгалтерских услуг - это квалифицированная забота о Вашем бизнесе. Нам доверяют тысячи клиентов.

Сайт о компьютерных программах и интернете для новичков

Рейтинг курсов по заработку в интернете, самые новые и актуальные предложения и отзывы.

Система программ 1С:Предприятие для автоматизации деятельности организаций. Здесь Вы найдете по 1С:Предприятию статьи, информацию о прикладных решениях, методологии, доработке типовых конфигураций.

Помощь в выборе и покупке лицензий Битрикс24 и 1С-Битрикс на сайте infopazl.ru, информация о скидках на Битрикс, услуги по консультированию, настройке и разработке Битрикс24 и 1С-Битрик: Управление сайтом и решению других бизнес задач на технологиях компании 1С-Битрикс

Купить Диплом, Сертификат, Свидетельство, Справку, Получить Диплом, Сертификат, Свидетельство, Справку, Руководителя, Топ-менеджера, Директора, Администратора, Менеджера, Продавца, Бармена, Официанта, Логистика, Бухгалтера, Аудитора, Финансиста, Водителя, Охранника, Логистика, МВА, МВА-start, Риэлтора, PR-менеджера, Косметолога, Визажиста, Врача-специалиста, Медсестры, Медика, Няни, Преподавателя, Тренера, Архитектора, Технолога, Дизайнера, Репетитора, Преподавателя, Сиделки, Фармацевта, Прораба, Сварщика, Монтажника, Каменщика, Плиточника, Сантехника, 1С, ИТ, IT, менеджера по продажам, Продавца-консультанта, оператора, предприятия торговли, строительной компании, предприятия общественного питания, кафе, бара, ресторана, туристической компании, гостиничного бизнеса, любые специальности, торгового, туристической, логистической, банка, предприятия, фирмы, компании, Курсы, Курсов, повышения квалификации, повышения мастерства, купить документы о прохождении обучения по направлениям: Косметология, Стиль, Визаж, Парикмахерское искусство, Уход за ногтями (маникюр, педикюр, наращивание и декорирование ногтей), Массаж, Украина, Россия, Белоруссия, Казахстан, СНГ, Продажа, Продаем Дипломы, Сертификаты, Апостиль, Легализация, любых документов, любых стран, Нострификация, Дипломов, Сертификатов, документов об образовании, любых стран, в Украине, в России

Обучение программированию на 1С

Доступно о программировании, разработке, администрировании и конфигурировании в 1С

Блог Кухара Богдана - все о технической стороне 1С Предприятия и программирования в 1С

Основная задача компании ООО «АйТи Индустрия» – это предоставить клиенту максимально качественный сервис в области абонентского обслуживания персональных компьютеров серверов, локальных вычислительных сетей, телефонии, программного обеспечения (включая 1С). Проектирование и внедрение информационных систем. Консультирование и аудит в области информационных технологий. Ни одна ваша проблема в области информационных технологий не останется без внимания наших специалистов и в итоге будет решена качественно и в короткие сроки.

Этот сайт создан на основе готового решения «Sphinx Light - Корпоративный, адаптивный сайт» для 1С-Битрикс . Готовое решение подходит для размещения информации о любой компании в сети интернет. Разработчик ООО «СержеЛэнд». Наш сайт www.sergeland.ru

Все о Linux и Windows, настройка сервера, создание сайта, комьютеры и железо для администраторов и пользователей

1С-Битрикс: Управление сайтом

блог программиста 1С:Предприятия версий 7.7, 8.1 и 8.2, статьи о кодинге, работе с конфигуратором, файлы с примерами и рабочими программами

Все о программе для специалиста по охране труда - специальная оценка, медосмотры, спецодежда, обучение, документооборот

Компания «Руалда Консалт», оказывает услуги по бухгалтерскому обслуживанию, качественно, быстро и несет полную ответственность за свою работу.

Заметки о программировании, администрировании, 1С, Linux, Arduino и полезные инструменты.

Внедрение 1С, обслуживание и сопроовождение 1С от профессионалов. Продажа 1С Управление небольшой фирмой. Интеграция 1С с сайтом Битрикс Bitrix

По мнению многих работа фотографом – это достаточно простой вид деятельности. Сходил пофотографиловал, получил деньги, скинул фотографии и всё. Но это далеко не

Ясно и понятно о бухгалтерском учете и финансах!

Авторский блог о проблемах с ПК и программами и найденных решений этих проблем.

1С-Битрикс: Управление сайтом

Мы лучшая IT компания в Казахстане и мире, мы не говорим какие мы классные, это за нас говорят наши довольные клиенты. Ни одного негативного отзыва о нас

Фармацевтическое обозрение Казахстана - издание для профессионалов сферы здравоохранения

Предлагаем услуги по обслуживанию компьютеров в организациях. Профессиональная разработка сайтов, создание сайтов. Внедрение программ 1с

Один из лучших а главное бесплатных сайтов о нулленых скриптах... А также вы можете скачать здесь платные и бесплатные модули, шаблоны для (CMS, DLE, DataLife, e107, Bitrix, ABO, Engine, Social, Joomla, NewsGrbber, PHPBB, IPB, vBulletin, Vivvo, NetCat, WAP, Sabdrimer, Wordpress, НетКат, ВАП, Сабдример, Вордпресс, ДЛИ, НевсГраббер, ВОБЛА, ИПБ, 1С Битрикс, Бесплатное, Free, Свободное, скачать)

ФОП Кугаївська О.В., м. Ужгород. Митно-брокерське обслуговування, продаж і супровід програмного забезпечення 1С, земельна сфера діяльності, послуги інформаційних технологій, послуги сертифікації та експертизи.

Статьи, инструкции и видеоуроки для обучения работе с программами 1С

Все новости сегодня к бесплатным играм для PS, PC и Xbox one превью онлайн, мир rpg, game gaming, обзоры лучших компьютерных 1С игр, ea sports, спец анонс

Nachbuh.ru - Все для начинающего бухгалтера. Налоги и налогообложение. Видеокурс по 1С Бухгалтерии 8.2

1С-Битрикс: Управление сайтом

Блог о программировании на PHP, Yii2, 1C-Bitrix, а так же о фотографии как хобби и путешествиях.

Программирование в 1С8, внешние отчеты и обработки для 1С 8, блог о 1С 8

На сайте собраны заметки о верстке веб-страниц, разработке веб сайтов, с использованием CMS "Joomla" и «1С-Битрикс», а также о веб-программировании

Добро пожаловать на полигон!

Персональный блог Игоря Антонова aka Spider_NET. Статьи, заметки о программировании и информационных технологиях. Электронные версии авторских статей из журнала "Хакер".

Коммунальные услуги  в 1С Бухгалтерия 8 ред. 3.0.....Получить бесплатную шпаргалку по ред. 3.0.Полный курс по 1С Бухгалтерия 8 ред. 3.0.Если вам необходимо индивидуальное обучение, консультации и другие услуги по работе с 1С, загляните в раздел...

Внедренческий центр ЭКОН. Продажа внедрение и сервисное сопровождение программ 1С:Предприятие и ЛИГА:Закон. Здесь вы найдете последние новости по 1С:Предприятию 7.7, 8, статьи, информацию о прикладных решениях.

Сайт бесплатных электронных текстов, подборок статей, литературы и материалов по бухгалтерской тематике, кадровому учету, расчету зарплаты, учету основных средств, налогообложению, страховым взносам, учету в бюджетных организациях, предприятиях торговли, общепита, аудиту и т.п. alt-x.narod.ru.Все представленные материалы можно читать онлайн, скачать бесплатно без смс и регистрации. Существует с 1999 года и регулярно обновляется. регистрации, 1С - Взгляд изнутри

Автоматизация учета на базе программных продуктов "1С:Предприятие". Внедрение и сопровождение. Цены. О компании.

Сайт состоит из трех основных разделов - Консультант плюс, 1с и Электронная отчетность. Раздел КонсультантПлюс посвящен справочно-правовым системам КонсультантПлюс и всему, что с ними связано. Здесь есть подробное описание каждой программы - от ее технических характеристик и стоимости до различных статей по практическому применению. На любую из программ консультант плюс можно оформить заказ как на покупку, так и на демонстрацию. Один из подразделов содержит регулярно обновляемые обзоры российского законодательства. Любой документ можно тут же и заказать. Подраздел Антивирусы посвящен антивирусным программам - здесь есть подробное описание антивирусов Doctor Web, Антивируса Касперского, Norton Antivirus. Можно заказать как саму программу, так и вызвать специалиста для лечения компьютера. Раздел 1С посвящен программам семейства 1С. Раздел Электронная отчетность - все о сдаче бухгалтерской и налоговой отчетности через интернет

Хорошие бухгалтерские курсы,бухгалтерские курсы киев, курсы бухгалтерские, Курсы бухгалтерского учета Гильдия, курсы 1С 8.2, курсы главных бухгалтеров, Гильдия

Мы обновили продукты «1С-Битрикс», чтобы наши клиенты были готовы к ужесточению закона 152-ФЗ и не получили штраф.

EAN13.ORG - Каталог полной и подробной информации о товаре по его штрихкоду EAN13. Веб-сервис для получения информации о товаре для торговых программ 1с и интернет магазинов. Сервис, основанный на штрих-коде Ean13, работает прямо из вашей торговой программы. Он позволяет получить полную и достоверную информацию о товаре прямо от производителя, с последующим сохранением в Вашей программе.

Статьи про 1с-Битрикс и бесплатные шаблоны. Теоретические и практические аспекты программирования для cms 1c-Bitrix.

Учебный центр при Столичном Институте Экономики и Финансов проводит обучение бухгалтеров, менеджеров, дизайнеров, мастеров различного уровня, компьютерных специалистов. Отзывы и мнения о курсах вы можете посмотреть на сайте центра. Трудоустройство.

Оказание IT услуг и технической поддержки, восстановление данных с любых носителей. Мультимедиа, услуги оцифровки. Информационно - технологическое сопровождение 1С, системы контроля и управления доступом, видеонаблюдение.

Все о программах для автоматизации строительства: 1С строительство, внедрение 1С, поддержка 1С, новости, семинары, консультации

Год выпуска: 2000 Жанр: Strategy (Manage/Busin. / RTS) Разработчик: Impressions Games Издательство: Activision, GOG.com Платформа: Windows (XP, Vista, 7,8)

Данный блог - заметки веб-мастера о разработке сайтов, памятки о решении частых проблем при веб-программировании.

Огромный выбор обучающих курсов по заработку в интернете, личностному росту и др.

Все о разработке web сайтов доступным и понятным языком. Администрирование Linux/Unix.

BXCert - портал для web разработчиков, все о CMS 1С-Битрикс, бесплатные шаблоны, вакансии, советы, видео уроки и многое другое!

Компания СтавАналит - 1С Франчайзи

Мы занимаемся автоматизацией предприятий различной направленности, но особое внимание уделяем автоматизации магазинов. Наша разработка: Автоматизация магазина: Супермаркет. Она позволит сделать Ваш магазин прибыльным и привлекательным. Мы не только продаем и внедряем программы 1С, но и разрабатываем собственные решения для автоматизации торговых процессов и бухгалтерского учета. Наши разработки: Загрузка документов и справочников в 1С из файлов Excel, Загрузка в 1С данных о контрагентах из файла Клиент-Банка. Мы предлагаем не только оборудование и программное обеспечение, но готовы произвести работы по подключению и настройке торгового оборудования.

ЛИК:БИЗНЕС, ЛИК:КОНТРАГЕНТ, бухгалтерская отчетность, информация о предприятии, юридическое лицо, аффилированность, индивидуальный предприниматель

Основательно о всех версиях 1С:Предприятия, решение текущих проблем с данными и документами, автоматизация учета, новости о бухгалтерии и торговле, рекомендации и обзоры

Канцер можно категоризировать в две группы: канцер, частота которого увеличивается с возрастом, и канцер, следующий из ошибок в процессе развития млекопитающих. Первая группа связана с ДНК репликацией и накоплением генетических мутаций, которые наблюдаются в процессе пролиферации онтогенетически приобретенных стволовых клеток, инициирующих и поддерживающих ткани и органы. Эти мутации, которые являются результатом ошибок репликации ДНК и также экологических инсультов, делятся на две категории; мутации, которые инициируют канцерогенез, и геном-дестабилизирующие мутации, которые способствуют анеуплоидии через избыточную геномную дупликацию и хроматидную миссегрегацию. Повышенная геномная нестабильность приводит к ускоренной клональной эволюции, приводящей к появлению более агрессивных клонов с повышенной лекарственной резистентности. Вторая группа раковых заболеваний, называемых герминативными опухолями, является результатом ошибочной локализации плюрипотентных стволовых клеток во время раннего развития. Во время нормального развития плюрипотентные стволовые клетки, появляющиеся у ранних эмбрионов, приводят к зарождению всех клеточных линий у эмбрионов и взрослых, но в случае их перемещения в эктопические области, они продуцируют опухоли. Примечательно, что плюрипотентные стволовые клетки, как и многие раковые клетки, зависят от протеина геминин (Geminin) для предотвращения избыточной репликации ДНК от инициирования повреждение ДНК-зависимого апоптоза. Эта связь между контролем репликации ДНК во время раннего развития и герминативными опухолями показывает, что геминин является потенциальной химиотерапевтической мишенью в эрадикации раковых прогениторных клеток. КАНЦЕР Что такое канцер? Термин «рак»  описывает опухоли и другие формы аномального роста ткани (неоплазия). В целом, рак обладает 10 признаками: самодостаточность в ростовых сигналах, нечувствительность к антиростовым сигналам, уклонение от апоптоза, неограниченная пролиферация, устойчивый ангиогенез, инвазия в окружающие ткани и метастазы в отдаленные области, использование аномальных метаболических путей для генерации энергии (например, гипотеза Варбурга), уклонение от иммунной системы, нестабильность генома и хроническое воспаление. Таким образом, раковые клетки отличаются от нормальных клеток в их способности пролиферировать в условиях, невозможных для нормальных клеток, а также мигрировать и инициировать рост в новых локализациях. Какова вероятность развития рака? Рак занимает второе место после болезней сердца как ведущая причина смерти в США и во всем мире. На долю рака приходится 68% всех смертей от неинфекционных заболеваний во всем мире и 23% всех смертей в США. В 2016 году у около 1/200 человек будет диагностирован раком; около 35% умрут от болезни (Centers for Disease Control). Рак можно разделить на три группы по возрасту . После половой зрелости заболеваемость раком экспоненциально возрастает с возрастом, так что около 1% мужчин и женщин переносят рак к 60-летнему возрасту (рис. 1A). Таким образом, большинство типов рака - это болезнь старения, за который ответственны, главным образом, накопление генетических мутаций и хромосомных аберраций, хотя другие процессы, связанные со старением, также могут вносить вклад. Например, аккумуляция стареющих клеток и высокое воспаление, по-видимому, способствуют началу и росту рака. Однако частота определенных онкозаболеваний ингибируется с возрастом (рис. 1В). Старение сосудов и снижение уровней гормона роста, по-видимому, редуцируют инициирование и рост рака. Частота рака щитовидной железы, шейки матки и матки постоянна примерно в 30 лет, а частота тонзиллярного рака в основном ограничена людьми в возрасте около 60 лет. Однако наиболее яркими являются герминативные опухоли, которые наблюдаются прежде всего у новорожденных, подростков и молодых людей. Частота тестикулярного рака, например, достигает пика в возрасте около 35 лет, когда он встречается у примерно 0,01% мужчин (рис. 1С). Рисунок 1. Инцидент различных типов канцера - функция возраста. Частота рака на 100 000 человек как функция возраста населения Соединенных Штатов за 10-летний период 1999-2009 годов . Данные для мужчин и женщин объединены, за исключением указанных случаев. (A) Возраст-зависимые раковые заболевания представлены раком желудка, толстой кишки, легкого, молочной железы (женщины), предстательной железы, мочевого пузыря, головного мозга, лимфом, лейкозов и меланомы; (B) Возраст-ингибируемые раковые заболевания представлены раком миндалин (фиолетовый), щитовидной железы (светло-зеленый), шейки матки и матки (темно-зеленый); (C) Герминативные неоплазии представлены раком яичка. Каковы истоки рака? Есть две гипотезы о происхождении канцера человека. Первая, рак - следствие генетических мутаций, которые или наследуются, или приобретаются вследствие ошибок в ДНК репликации и средовых нарушений . Эта теория объясняет корреляцию между старением и риском развития рака . Вторая теория состоит в том, что рак следует из раковых стволовых клеток (CSC), которые сохраняют способность бесконечно пролиферировать без потери их способность инициировать бесконтрольный рост, ведущий к раку . Все раковые клетки могут размножаться в условиях,  невозможных для нормальных клеток, но только CSC могут инициировать опухоль de novo. Окончательное доказательство существования CSC было впервые сообщено для лейкемии , а затем распространено на солидные опухоли. Эти две теории не являются взаимоисключающими, поскольку CSC могут возникать во время развития млекопитающих путем накопления генетических мутаций. Альтернативно, CSC могут представлять активацию покоящихся стволовых клеток, которые пробуждаются в чужеродной среде (в эктопическом локусе) и отвечают на пролиферативные и миграторные сигналы, для ответа на которые они были не запрограммированы. Внутренние против внешних факторов риска Хорошо известно, что частота рака среди различных тканей и органов распределяется неравномерно как во времени, так и в пространстве; в некоторых типах тканей рак человека развивается в миллионы раз чаще, чем других типах тканей. Непонятно, что вклад врожденных рисков для развития конкретного рака в течение жизни, например, случайных мутаций, которые происходят во время пролиферации стволовых клеток, против вклада внешних рисков, таких как вирусы, химические канцерогены и радиация. Путем математического анализа Томасетти и Фогельштейн (Tomasetti and Vogelstein) пришли к выводу, что риск развития рака на протяжении всей жизни сильно коррелирует с общим числом делений нормальных самообновляющихся клеток, поддерживающих гомеостаз ткани . Эти тканевые прогениторные клетки должны образовываться из тканеспецифических стволовых клеток, продуцируемых во время эмбрионального развития. Прижизненный риск развития рака в течение жизни был рассчитан против числа делений стволовых клеток в 31 типе тканей, для которых были количественно оценены стволовые клетки (рисунок 2). Результаты показали резкую корреляцию между этими двумя параметрами на пять порядков. Более того, они показали, что рак с известными наследственными факторами риска чаще встречается в некоторых тканях, чем в других. Например, мутации гена семейного аденоматозного полипоза (Familial Adenomatous Polyposis Coli) в 30 раз более вероятно вызывали колоректальный рак, чем рак двенадцатиперстной кишки, по-видимому, вследствие того, что толстому кишечнику требуется ~ 150-кратное количество делений стволовых клеток, чем двенадцатиперстной кишке. Напротив, внешние факторы риска, такие как курение, вирус гепатита С или папилломавирус человека, значительно повышают риск развития рака в легких, печени и головы/шеи соответственно. Например, у курящх людей в 18 раз чаще развивается рак легких. Эти результаты показывают, что только 30% вариаций риска рака среди тканей объясняются факторами окружающей среды или наследственными предрасположенностями. Большинство типов рака являются результатом случайных мутаций, возникающих при репликации ДНК в нормальных стволовых клетках, необходимых в процессах развития и поддержания тканей. Рисунок 2. Различия в риске развития рака среди разных тканей можно объяснить общим числом делений стволовых клеток в этих тканях . Общее число делений клеток в течение среднего времени жизни человека, умноженное на количество стволовых клеток в ткани (ось х), было нанесено против прижизненного риска развития рака этого типа ткани (ось y) для 31 типа тканей, в которых было определено количественно стволовых клеток. Только на 9 из 31 канцера значительно повлияли на внешние факторы (например, курение (желтый)). Наследственные факторы риска встречались чаще в определенных тканях (например, мутации FAP гена (зеленый)). Сокращениями являются остеосаркома (OS), семейный аденоматозный полипоз (FAP), вирус гепатита С (HCV), папилломавирус человека (HPV), хроническая лимфоцитарная лейкемия (CLL) и острый миелоидный лейкемий (AML). Ву (Wu) и коллеги пришли к выводу, что корреляция между делением стволовых клеток и риском рака не проводит различия между внутренними и внешними факторами . Они пришли к выводу, что скорости мутаций, вызванных внутренними факторами, не могут объяснить наблюдаемые риски рака и что от 70% до 90% распространенных видов рака вызваны внешними факторами. Для решения этой головоломки, Чжу (Zhu) и его коллеги картировали частоту рака в различных органах новорожденных и взрослых мышей . Их стратегия заключалась в том, чтобы обойти необходимость учитывать внешние факторы, сопоставляя судьбу стволовых клеток, которые уже содержали онкогенные факторы риска, тем самым выявляя только роль канцерных драйверных мутаций, вместе с количеством делений стволовых клеток, которые наблюдались в каждом органе с течением времени. Их результаты показали, что риск развития рака у человека в значительной степени связан с прижизненной генеративной способностью мутантных клеток (рис. 3). Если стволовая клетка находилась в состоянии покоя, она не вызывала рака, независимо от наличия или отсутствия онкогенных мутаций. Если стволовые клетки подвергались множественным генерациям, частота рака в значительной степени зависела от количества делений стволовых клеток, а также от наличия онкогенной драйверной мутации. Это соотношение было истинным в присутствии множественных генотипов и независимо от стадии развития, сильно поддерживая представление о том, что частота пролиферации стволовых клеток диктует риск развития рака среди органов, как это было предложено Томасетти и Фогельштейном. Рисунок 3. Генерирующая способность стволовых клеток органа детерминирует прижизненный риск развития канцера в этом органе . Кроме того, внешние факторы специфично конвергируют на стволовые клетки с индукцией мутаций и/или повреждением тканей, что провоцирует пролиферативную репарацию. Ткань-специфическая восприимчивость стволовых клеток к индуцированным мутациям и их врожденная или повреждение-индуцированная пролиферативная способность создает «идеальный шторм», который в конечном итоге определяет риск возникновения рака в органах. Тем не менее внешние факторы, такие как повреждение тканей, могут играть ведущую роль. Онкогенные мутации, которые были введены в стволовые клетки нормальной печени взрослых, были недостаточными для индуцирования опухолей, поскольку эти клетки находились в покое. Однако, когда частичная гепатэктомия индуцировала клеточную пролиферацию, и трансформированные стволовые клетки продуцировали рак. Таким образом, канцерогенные свойства определенных внешних факторов могут быть связаны исключительно с индукцией ими локального повреждения тканей и активации восстановления клеток, тем самым ускоряя клеточную пролиферацию, которая способствует трансформации клеток. В этой модели риск рака органов определяется сочетанием факторов: врожденной пролиферативной способностью популяции стволовых клеток, инцидента локального повреждения тканей, вызывающего клеточную пролиферацию, и восприимчивости этих клеток к мутациям, которые могут трансформировать их в канцер. Клональная эволюция канцера За редким исключением спонтанные опухоли происходят от единичной клетки. Тем не менее, во время клинического диагноза большинство опухолей человека демонстрируют поразительную гетерогенность, такую как экспрессия рецепторов клеточной поверхности, пролиферация и ангиогенез, для которых имеются убедительные доказательства сосуществования генетически дивергентных клонов раковых клеток в опухолях . Такая гетерогенность опухоли может быть идентифицирована различиями в морфологии клеток, геномной ДНК и профилях экспрессии генов, которые позволяют классифицировать опухоли в подтипы. В «модели клональной эволюции» типы мутаций будут меняться по мере развития рака, так что отдельные раковые клетки станут более трансформированными и агрессивными. Фактически, ДНК секвенирование у онкобольных подтвердило последующее и независимое накопление генетических мутаций при метастазировании исходной опухоли . Филогенетический анализ мутаций в отдельных метастатических очаах, предполагает разветвленную ветвистую эволюцию опухоли с 63-69% всех соматических мутаций, которые не обнаруживаются в каждой опухолевой области . ДНК РЕПЛИКАЦИЯ И КАНЦЕР Главная директива, которая управляет циклом митотического деления клеток, состоит в том, что ядерный геном дублируется только один раз, когда клетка делится . Надежные нормативные сети обычно ограничивают репликацию ядерной ДНК одним полным дублированием генома каждое деление (рис. 4). Сборка и активация протеинов репликации в селективных областях вдоль ядерной ДНК ограничивается M→G1 и G1→S транзитом, соответственно. Источник разрешения активно предотвращается в течение S и ранней M-фазы, и механизмы действуют во время фазы G2 через цитокинез, чтобы гарантировать, что каждая дочерняя клетка получает одно ядро с двумя полными наборами хромосом. Рисунок 4. Цикл митотического деления клеток млекопитающих состоит из пяти фаз. В течение G1-фазы клетка увеличивается в размерах и разрешает начало своей репликации путем сборки предрепликационных комплексов в процессе подготовки к репликации ядерной ДНК (называемой «лицензирование начала»). S-фаза начинается, когда лицензированные начала репликации далее упорядочиваются в прединициирующие комплексы, которые активируются двумя отдельными протеинкиназами для инициирования двунаправленной репликации ДНК. G2-фаза представляет собой короткий период времени между окончанием репликации ядерной ДНК и началом митоза (называемой М-фазой). Митоз - это разделение гомологичных пар хромосом в два идентичных ядра, каждый содержащий 2N ДНК. Цитокинез - это разделение бинуклеатной клетки на две клетки. Для гарантии, что дочерние клетки получают одну и только одну копию генома, разрешение начала ограничивается M→G1 тразитом, а активация начала ограничивается S-фазой. Исключения из этого правила являются редкими, и те, которые действительно происходят, регулируются в целях продукции окончательно дифференцированных, жизнеспособных, непролиферирующих клеток путем мейоза, неудавшегося цитокинеза, эндомитоза или эндорепликации (бокс 1). BOX 1. Онтогенетически регулируемые изменения в плоидности Мейоз - После репликации ДНК следуют два раунда митотического деления клеток в отсутствие репликации ядерной ДНК с генерацией четырех клеток, каждая из которых имеет половину числа хромосом в качестве исходной родительской клетки. Гаплоидные зародышевые клетки (сперматозоиды и ооциты) возникают через диплоидные зародышевые клетки, подвергающиеся мейозу. Неудавшийся цитокинез - Миокардиоциты и гепатоциты являются результатом неудавшегося цитокинеза, который продуцирует двуядерную тетраплоидную клетку (одна клетка с двумя ядрами, каждая с содержанием 2N ДНК) . Бинуклеатные тетраплоидные клетки могут завершить успешный клеточный цикл плюс митоз, генерируя одноядерные тетраплоидные клетки, где каждое ядро - 4N. Повторение этих событий объясняет редкие октоплоидные и гексадекаплоидные клетки. Продолжение дописываю