Domains targeting keyword уровней

Скачивайте взломанные, бесплатные и платные игры на Андроид без ограничений. Моды на деньги, кристаллы, разблокировку уровней и многое другое.

Продажа наборов для постройки моделей кораблей парусников из дерева Наборы wooden kit позволяют сделать своими руками стендовые модели парусников представляющих собой точные копии исторически известных парусных кораблей Пять уровней сложности наборов для детей и взрослых Продажа готовых моделей парусников из ценных пород дерева в подарок Все необходимое для судомоделистов чертежи материалы аксессуары инструменты литература советы Перечень магазинов и дилеров где купить. Судомоделизм. Чертежи моделей кораблей.

Ответы на игру 4 фото 1 слово экстра. Здесь вы сможете найти ответ на любой из уровней игры. Есть удобный поиск для быстрого поиска ответа на любой уровень.

«Учсовет» - единый образовательный портал для всех уровней и ступеней образования.

Самые информативные и полезные уроки по Adobe Photoshop всех уровней сложности.

Вы получите: Услуги высококвалифицированного преподавателя-носителя языка; Обучение с учетом Вашего индивидуального уровня подготовки; Демократичные цены при гарантированно высоком уровне преподавания. В зависимости от Вашей подготовки, обучение проходит на одном из трех уровней сложности: Начальный (уровень A1 – A2). Подготовительный (уровень B1). Продвинутый (уровень B2). Узнать подробнее о курсах.   Записаться прямо сейчас!

Бесплатный архив музыкальных нот различных жанров и уровней сложности от простых до сложных. Русские ноты, иностранные ноты, праздничные, детские, джазовые, из фильмов,. Ноты для сольных инструментов: Саксофона, кларнета, флейты, блок флейты, а также гитары, фортепиано и др. С midi файлом.

ШКОЛА ФОТОГРАФИИ 《ЗЕЛЕНЫЙ КВАДРАТ》- Курсы фотографии для всех уровней подготовки ✔7 лет ✔100 групп ✔1500 выпускников ☎️ (067)563- 84-96

Комплексная организация коучинга и консалтинга для менеджеров всех уровней, а так же молодых специалистов. Минск: +375 29 3047449

Групповые велотренировки на сайклах в зале. Клуб Rock the Cycle приглашает всех желающих! Несколько программ для любых уровней подготовки: от легкой прогулки под кино до спартанского марафона. Сайкл тренировки с фитнес браслетами на Тверской. Крути педали с пользой!

Обучение биржевой торговле онлайн, Видеоуроки по трейдингу, Чтение ленты принтов, Фондовый рынок США, Обучение трейдингу в онлайне, Биржевая лента принтов,

Более 1000 уроков для начального, среднего и продвинутого уровней по безлимитному техасскому холдему, No-Limit (NL), на сайте pokeruroki.ru

Скачать книги на английском языке для уровней Elemetary, Pre-Intermediate, Intermediate, Upper-Intermediate, Advanced

Всероссийские конкурсы, для воспитателей, учителей, педагогов, методистов и других работников образовательных учреждений всех уровней и типов.

Вся информация для игры Заработало или Crazy Machines – всемирно известная логическая игра. Бесплатное скачивание игры, прохождения уровней, видео, обои

Описанный нами индикатор входа в рынок объединяет в себе возможности трендового и флэтового индикаторов, поскольку используются сигналы от осциллятора Стохастика. О индикатор уровней поддержки и сопротивления для mt4.

Counter-Strike 1.6 c WarCraft модом War3FT MOD сервер Steam и Non-Steam одновременно, максимальный уровень 13 и новые мощные скиллы, у нас вы не соскучитесь :) Сервер без читеров и донаторов, тк стоит хороший античит и умный админ :)

Miras Park - это Жилой Комплекс, состоящий из 8 домов этажностью в 7 уровней, расположившихся в зелени Вашего личного, приватного и просторного парка.

Шахматная школа «Этюд» (основана в 1988 году) обучает детей от 4-х лет. Группы всех уровней подготовки в удобное для Вас время. В школе ежегодно занимаются более 750 учеников! Воспитываем гроссмейстеров! Международные шахматные турниры проводятся на регулярной основе. Наши выпускники: гроссмейстеры Евгений Наер и Михаил Крылов, олимпийский чемпион международный мастер Александр Захаров!

«Orange English» предлагает обучение английскому языку от 600 рублей в неделю для взрослых и детей разных уровней подготовки.

4 фотки 1 слово - Коды и ответы для всех уровней, все платформы. Простой и удобный поиск по буквам, или длины слова!

Профессиональные тесты и обзоры лазерных нивелиров и дальномеров. Толщина линий, все плюсы и минусы разных моделей, способы работы с ними.

Цифровые лаборатории Relab для всех уровней образования. Большой выбор измерительных датчиков, а также готовых комплектов по различным предметам и тематикам.

Печи Кузнецова: Новые пути печного отопления. Энергосбережение. Конструирование печей и каминов на принципе свободного движения газов. Научные исследования в печном производстве. Как построить дом. Как построить баню. Наружные комплексы. Печи-каменки. Горячее водоснабжение. Отопление Храмов. Строительство каминов, печей для бань, отопительно-варочных и варочных печей, русских печей-теплушек, печей с каминами, многоэтажных печей, многофункциональных печей, печей для теплиц, котлов и т.д. Чертежи печей, планировки бань, фотографии печей и каминов. Древесный уголь. Древесные отходы. Экология. Углежжение. Сухая перегонка. Термическое разложение древесины. Пирогенетическая переработка. Система свободного движения газов. Реторты. Газогенераторные котлы. Теплогенераторы. Управляемый пиролиз. Сжигание лесосечных отходов. Сжигание отходов деревообработки. Новая технология сжигания. Управляемое сжигание твердого топлива. Гранулированное топливо. Переработка древесных отходов. Отопление теплиц, печи теплиц, выращивание овощей в теплицах, эксплуатация теплицы, накопление солнечного тепла, использование солнечного тепла, приготовление горячей воды. Индустриализация энергоустановок. Печи Катаева. Книги Катаева. Диски Катаева. Конструкции печей-каменок. Чертежи устаревших конструкций печей. Конструкций печей низкого качества. Отопительно - варочные печи. Отопительные печи. О Катаеве О.В. и его печах. Открытое письмо. О чиновничьем беспределе. СРО. Саморегулируемая организация. Государство. Чиновники МЧС. Демографическая проблема. Жить не по средствам. Режим наибольшего благоприятствования. Свободно работать. Чрезмерная опека государства. Развивает коррупцию. Доступный и дешевый кредит. Условия получения потребительского и ипотечного кредита. Налоги. Потребительский и ипотечный кредит. Государственные органы. Убрать разрешительную систему. Депутаты всех уровней. Депутаты. Не популярные в народе решения. Государственное бремя. Борьба с коррупцией. Модернизация экономики. Чиновничий корпус. Дать взятку. ВНИИПО МЧС. Лицензирование. СРО в области пожарной безопасности. Народное творчество. Проект Закона. Проект № 305620-5 ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЗАКОН. Обучение в ремесленных училищах, ПТУ, ФЗУ. Создать некоммерческую организацию. Индивидуальный предприниматель. Юридическое лицо. Ведомственный интерес. Развитие печного дела в России. Организовать обучение печников в ПТУ. «печи кузнецова» в картинках. Печи в картинках.

ТОО "Электроучет Ltd" - услуг в электроэнергетике. Создание систем АСКУЭ, Экспертное обследование электросетей. Все виды испытаний и измерений. Измерение показателей качества электроэнергии .

4 фотки 1 слово - Коды и ответы для всех уровней, все платформы. Простой и удобный поиск по буквам, или длины слова!

ТУ УГМК - уникальный проект, возникший на стыке образовательной и производственной сфер Екатеринбурга. Это отраслевой вуз, в стенах которого проходят первичную подготовку, а также курсы повышения квалификации рабочие, инженерные и руководящие кадры всех уровней для промышленных предприятий.

Головоломки Судоку в четырех уровней сложности. Тренируйте мозг с судоку. Печать судоку.

Сайт музыкальных диктантов SolFa.ru. Аудиозаписи диктантов и цепочек всех уровней сложности для профессионалов и любителей для обучения сольфеджио онлайн

Геологические изыскания инженерные для строительства, инженерно-геологические изыскания, геологические работы, инженерно-строительные изыскания, геология для строительства, исследования грунтов, изыскания для реконструкции в Москве, Московской области (Подмосковье), изыскательские работы, изыскания для строительства

Журнал «Строительство.RU» является серьёзным аналитическим изданием, охватывающим ключевую тематику всей строительной отрасли. Журнал «Строительство.RU предназначен для профессионалов строительного комплекса, руководителей строительных фирм, проектных организаций, архитектурных мастерских, в том числе для руководителей строительных и архитектурно-строительных подразделений всех уровней

Компьютерные курсы в Санкт-Петербурге

Географическое расположение Северного Кипра уникально, так как он находится на пересечении торговых и туристических путей трех континентов, что дает возможность всем путешественникам совмещать ведение бизнеса и отдых. На Кипре один из самых низких уровней преступности в Европе, что без сомнения является дополнительным аргументом для принятия решения о приобретении недвижимости именно в этом регионе. Здесь организовано и успешно работает большое количество школ с преподаванием на английском языке, много колледжей, целый ряд университетов, которые позволят вам полноценно обучать детей. У вас есть прекрасная возможность безвизового посещения Северного Кипра и сравнительно несложного получения вида на жительство. На острове невысокие цены на коммунальные услуги и небольшой налог на приобретенную недвижимость. В стране организована безопасная и достаточно открытая для иностранцев банковская система. Президент ТРСК в своих выступлениях в прессе давал личные гарантии безопасности и обеспечение полной легитимности сделкам для всех желающих приобрести недвижимость. Более того, для Граждан России существует возможность добраться на Кипр на автотранспорте посредством паромного сообщения с турецким городом Мерсин. Все возрастающее количество граждан России принимает обоснованные решения о приобретении недвижимости на Северном Кипре. Это желание подтверждается беспрепятственным оформлением необходимых документов, развитой инфраструктурой Кипра и низкими налоговыми ставками. Все эти условия говорят, что решения о приобретении недвижимости на Северном Кипре – удачное вложение средств.

Коммунисты Петербурга и ЛенОбласти (КП) - сайт наиболее известной коммунистической организации в Петербурге и Ленобласти. Новости партии, документы, выступления руководителей. Сообщения СМИ о партии. Фотографии акций. КП - самая перспективная по возрасту компартия, ее члены - молодые и средние по возрасту коммунисты, патриоты, социалисты и революционеры. Рассказ о работе депутатского корпуса коммунистов. Программа и Устав партии. Позиция КП на выборах всех уровней. Контактная информация. Сергей Малинкович - лидер коммунистов, депутат, публицист, специалист по мировому левому движению, организатор громких акций протеста.

Школа изучения польского языка Польская академия Харьков. Доступные цены уникальные программы для любых уровней знаний.

Profile-edu - этот ресурс посвЯщен образованию всех уровней. ‘айт содержит множество полезной информации о современной педагогике и психологии.

БЕСПЛАТНОЕ обучение трейдингу. Форекс и биржи. Технический анализ, индикаторный анализ, индикаторы и торговые системы, избранные книги и многое другое.

Сервис, который делает за вас самое утомительное — выбор вина. Мы находим лучшее вино в разных ценовых категориях, собираем из него сеты нескольких уровней сложности и рассказываем о них человеческим языком. Вам остается только нажать кнопку «сделайте мне хорошо».

Школа «lingvo-system» проводит квалифицированную подготовку абсолютно разных уровней и направлений. В нашей школе преподают только дипломированные преподаватели с большим опытом работы. В нашей школе мы постарались создать комфортные условия обучения и разработать очень гибкую систему курсов. Очень часто именно внешние факторы влияют на то, что человек не может полноценно заниматься иностранным языком:

Революционные тренировочные программы от одного из сильнейших воркаут атлетов России и мира. Для всех уровней подготовки и возрастов. Время заняться собой!

Компания IVA MICE является организатором открытых мероприятий и программ образовательного характера, направленных на развитие управленческих навыков у руководителей среднего и высшего уровней.

Отзывы ★★ Ежедневное начисление прибыли ★★ 7 партнерских уровней ✅ Минимальная сумма депозита ★★ Скидки и премии ★★ Опытные управляющие ✅

Аштанга Йога Центр - старейший московский йога-центр, основан в 1999 году. Только у нас преподают призеры чемпионатов мира по йоге Денис Заенчковский и Сергей Кулыгин. Занятия всех уровней сложности - от уроков для начинающих до самых известных курсов преподавателей йоги в России.

Торговля на форекс по методу отслеживания опционных уровней крупных игроков. Сигнал сервис. Форекс Роман Анкудинов

Рольставни всех уровней взломостойкости. Въездные и гаражные ворота. Внутренняя солнцезащита. Ремонт и сервисное обслуживание. Только оригинальные комплектующие.

Языковой центр Талисман приглашает на курсы по изучению английского языка. Программы по изучению иностранных языков для всех уровней и возрастов. Мы предлагаем индивидуальные, - Екатеринбург

Восстановление данных с жестких дисков, флешек, RAID массивов всех уровней, SSD, c карт памяти мобильных телефонов и цифровых фотоаппаратов, ремонт HDD, перенос восстановленной информации на DVD.

ЧП "Бегемот+" является одним из крупнейших в Украине по производству пенопластовых штукатурных терек, садовых и строительных тачек, и единственным предприятием в Украине по производству профессинольных строительных уровней и правил под брендом "Ривень-профиль"

Разговариваем про все и обо всем в режиме живой беседы. Уровни развития сознания, концепция уровней развития, витальность, Эго-состояния, обусловленность, сценарии, эннеаграмма и прочее..Приятного просмотра!...........

Проект федерального центра информационно-образовательных ресурсов (ФЦИОР) направлен на распространение электронных образовательных ресурсов и сервисов для всех уровней и ступеней образования

Индикатор опционных уровней анализирующий данные по Объему и Открытому Интересу (OI, Volume) с CME (Call, Put options). Опционный анализ для внутридневной торговли с использованием VSA.

Система работы, которая позволит вам создать свой первый капитал

Баги, Читы, Боты , Хаки, Гайды , Инфо, и многое другое можно скачать у нас бесплатно!

Сайт CLASH OF CLANS WIKI посвящен стратегии КЛЭШ ОФ КЛАНС. На сайте представлены Расстановки ТХ для различных уровней ратуши, описание и характеристики персонажей, популярные комбинации армий для нападения, обучающие статьи и видео, новости и другая интересная информация по игре Clash of Clans

«Данте» организует и проводит: курсы итальянского языка (6 уровней обучения), обучение детей итальянскому языку (группы в соответствии с возрастом) и многое другое.

Английский язык-Бесплатное изучение общего и делового английского для всех уровней, онлайн уроки,тренинги, электронные учебные пособия,почтовые рассылки

Корпоративные бизнес тренинги для руководителей и тренинги тренеров, оценка и обучение персонала, подготовка руководителей всех уровней и тренинги продаж под руководством руководителя Школы тренинга Вячеслава Летуновского.

Юридические услуги, имущественные отношения с участием граждан и юридических лиц (оформление (регистрация) различных прав на имущество и их защита (в судебном и административном порядке)) судебная защита прав граждан и организаций отношения, возникающие в сфере регулирования и оборота недвижимого имущества (включая оспаривание действий органов власти различных уровней и органа осуществляющего государственную регистрацию), а также управления объектами недвижимого имущества (жилыми, нежилыми) земельные отношения сопровождение процедур банкротства создание и сопровождение (продвижение) деятельности некоммерческих организаций осуществление текущего мониторинга законодательства, подготовка аналитических материалов, участие в обсуждении и разработке проектов нормативных правовых актов, взаимодействие с исполнительными органами государственной власти, местного самоуправления и контролирующими органами.

В нашей школе фотографии фотографов разных уровней ждут разнообразные мастер-классы и курсы фотографии

Мы рады Вас приветствовать на сайте ГАУЗ АО "Амурская областная детская клиническая больница", г.Благовещенск. Залог успешной работы АОДКБ - это сложившийся коллектив профессионалов всех уровней, энтузиастов, всецело отдающих себя во имя детей!

Мы предлагаем Вам торговлю на форекс без знаний.Следуя нашим рекомендациям,торговать самой прибыльной новостной торговлей на рынке форекс.

Данный сайт о Форекс - это лучший выбор для начинающих трейдеров. На нашем Форекс портале, Вы найдёте всё необходимое для заработка на международном валютном рынке под названием Forex!

Персональный сайт DOOMer'а - о программировани, веб-разработке, Linux, quake и других интересных вещах

RiseNet - широкий спектр сетевого оборудования и программного обеспечения для компаний различных уровней и направлений. У нас вы можете купить оборудование таких брендов как Cisco, AlliedTelesis, Juniper Networks, Planet, Axis, Kramer, Avaya и других.

Игра судоку онлайн. 5 уровней сложности. 2 типа игры: с цифрами и с буквами. Простой и понятный интерфейс. Заходите и играйте бесплатно.

ПРОИЗВОДСТВО НАТЯЖНЫХ ПОТОЛКОВ  Наша организация является крупным производителем натяжных потолков НебоЛэнд и комплектующих. Производство натяжных потолков и комплектующих базируется в городе Новосибирск. Филиалы компании

ООО «ДРЕЯ»- надежный производитель мебели для ванной комнаты и умывальников для мебели разных ценовых уровней.

Студия изучения английского языка в Мурманске приглашает на курсы для всех возрастов и уровней! Ул. Книповича 63. 8 (8152) 20-65-15.

Работа в ведущих компаниях Вашего города. Прямые работодатели. Новые вакансии каждый день. Удобный мониторинг новых вакансий, отвечающих Вашим требованиям. Работа для специалистов всех уровней от студента до генерального директора.

Ассоциация Массажистов предлагает профессиональные курсы массажа в Москве различных уровней и квалификаций обучения массажистов. Обучение массажу в Москве ориентировано на науку и искуство массажа.

Как пройти онлайн игры и игры для PC? Прохождения игр, различных уровней с помощью секретов, хаков и модов. Смотрите видео инструкции.

Канцер можно категоризировать в две группы: канцер, частота которого увеличивается с возрастом, и канцер, следующий из ошибок в процессе развития млекопитающих. Первая группа связана с ДНК репликацией и накоплением генетических мутаций, которые наблюдаются в процессе пролиферации онтогенетически приобретенных стволовых клеток, инициирующих и поддерживающих ткани и органы. Эти мутации, которые являются результатом ошибок репликации ДНК и также экологических инсультов, делятся на две категории; мутации, которые инициируют канцерогенез, и геном-дестабилизирующие мутации, которые способствуют анеуплоидии через избыточную геномную дупликацию и хроматидную миссегрегацию. Повышенная геномная нестабильность приводит к ускоренной клональной эволюции, приводящей к появлению более агрессивных клонов с повышенной лекарственной резистентности. Вторая группа раковых заболеваний, называемых герминативными опухолями, является результатом ошибочной локализации плюрипотентных стволовых клеток во время раннего развития. Во время нормального развития плюрипотентные стволовые клетки, появляющиеся у ранних эмбрионов, приводят к зарождению всех клеточных линий у эмбрионов и взрослых, но в случае их перемещения в эктопические области, они продуцируют опухоли. Примечательно, что плюрипотентные стволовые клетки, как и многие раковые клетки, зависят от протеина геминин (Geminin) для предотвращения избыточной репликации ДНК от инициирования повреждение ДНК-зависимого апоптоза. Эта связь между контролем репликации ДНК во время раннего развития и герминативными опухолями показывает, что геминин является потенциальной химиотерапевтической мишенью в эрадикации раковых прогениторных клеток. КАНЦЕР Что такое канцер? Термин «рак»  описывает опухоли и другие формы аномального роста ткани (неоплазия). В целом, рак обладает 10 признаками: самодостаточность в ростовых сигналах, нечувствительность к антиростовым сигналам, уклонение от апоптоза, неограниченная пролиферация, устойчивый ангиогенез, инвазия в окружающие ткани и метастазы в отдаленные области, использование аномальных метаболических путей для генерации энергии (например, гипотеза Варбурга), уклонение от иммунной системы, нестабильность генома и хроническое воспаление. Таким образом, раковые клетки отличаются от нормальных клеток в их способности пролиферировать в условиях, невозможных для нормальных клеток, а также мигрировать и инициировать рост в новых локализациях. Какова вероятность развития рака? Рак занимает второе место после болезней сердца как ведущая причина смерти в США и во всем мире. На долю рака приходится 68% всех смертей от неинфекционных заболеваний во всем мире и 23% всех смертей в США. В 2016 году у около 1/200 человек будет диагностирован раком; около 35% умрут от болезни (Centers for Disease Control). Рак можно разделить на три группы по возрасту . После половой зрелости заболеваемость раком экспоненциально возрастает с возрастом, так что около 1% мужчин и женщин переносят рак к 60-летнему возрасту (рис. 1A). Таким образом, большинство типов рака - это болезнь старения, за который ответственны, главным образом, накопление генетических мутаций и хромосомных аберраций, хотя другие процессы, связанные со старением, также могут вносить вклад. Например, аккумуляция стареющих клеток и высокое воспаление, по-видимому, способствуют началу и росту рака. Однако частота определенных онкозаболеваний ингибируется с возрастом (рис. 1В). Старение сосудов и снижение уровней гормона роста, по-видимому, редуцируют инициирование и рост рака. Частота рака щитовидной железы, шейки матки и матки постоянна примерно в 30 лет, а частота тонзиллярного рака в основном ограничена людьми в возрасте около 60 лет. Однако наиболее яркими являются герминативные опухоли, которые наблюдаются прежде всего у новорожденных, подростков и молодых людей. Частота тестикулярного рака, например, достигает пика в возрасте около 35 лет, когда он встречается у примерно 0,01% мужчин (рис. 1С). Рисунок 1. Инцидент различных типов канцера - функция возраста. Частота рака на 100 000 человек как функция возраста населения Соединенных Штатов за 10-летний период 1999-2009 годов . Данные для мужчин и женщин объединены, за исключением указанных случаев. (A) Возраст-зависимые раковые заболевания представлены раком желудка, толстой кишки, легкого, молочной железы (женщины), предстательной железы, мочевого пузыря, головного мозга, лимфом, лейкозов и меланомы; (B) Возраст-ингибируемые раковые заболевания представлены раком миндалин (фиолетовый), щитовидной железы (светло-зеленый), шейки матки и матки (темно-зеленый); (C) Герминативные неоплазии представлены раком яичка. Каковы истоки рака? Есть две гипотезы о происхождении канцера человека. Первая, рак - следствие генетических мутаций, которые или наследуются, или приобретаются вследствие ошибок в ДНК репликации и средовых нарушений . Эта теория объясняет корреляцию между старением и риском развития рака . Вторая теория состоит в том, что рак следует из раковых стволовых клеток (CSC), которые сохраняют способность бесконечно пролиферировать без потери их способность инициировать бесконтрольный рост, ведущий к раку . Все раковые клетки могут размножаться в условиях,  невозможных для нормальных клеток, но только CSC могут инициировать опухоль de novo. Окончательное доказательство существования CSC было впервые сообщено для лейкемии , а затем распространено на солидные опухоли. Эти две теории не являются взаимоисключающими, поскольку CSC могут возникать во время развития млекопитающих путем накопления генетических мутаций. Альтернативно, CSC могут представлять активацию покоящихся стволовых клеток, которые пробуждаются в чужеродной среде (в эктопическом локусе) и отвечают на пролиферативные и миграторные сигналы, для ответа на которые они были не запрограммированы. Внутренние против внешних факторов риска Хорошо известно, что частота рака среди различных тканей и органов распределяется неравномерно как во времени, так и в пространстве; в некоторых типах тканей рак человека развивается в миллионы раз чаще, чем других типах тканей. Непонятно, что вклад врожденных рисков для развития конкретного рака в течение жизни, например, случайных мутаций, которые происходят во время пролиферации стволовых клеток, против вклада внешних рисков, таких как вирусы, химические канцерогены и радиация. Путем математического анализа Томасетти и Фогельштейн (Tomasetti and Vogelstein) пришли к выводу, что риск развития рака на протяжении всей жизни сильно коррелирует с общим числом делений нормальных самообновляющихся клеток, поддерживающих гомеостаз ткани . Эти тканевые прогениторные клетки должны образовываться из тканеспецифических стволовых клеток, продуцируемых во время эмбрионального развития. Прижизненный риск развития рака в течение жизни был рассчитан против числа делений стволовых клеток в 31 типе тканей, для которых были количественно оценены стволовые клетки (рисунок 2). Результаты показали резкую корреляцию между этими двумя параметрами на пять порядков. Более того, они показали, что рак с известными наследственными факторами риска чаще встречается в некоторых тканях, чем в других. Например, мутации гена семейного аденоматозного полипоза (Familial Adenomatous Polyposis Coli) в 30 раз более вероятно вызывали колоректальный рак, чем рак двенадцатиперстной кишки, по-видимому, вследствие того, что толстому кишечнику требуется ~ 150-кратное количество делений стволовых клеток, чем двенадцатиперстной кишке. Напротив, внешние факторы риска, такие как курение, вирус гепатита С или папилломавирус человека, значительно повышают риск развития рака в легких, печени и головы/шеи соответственно. Например, у курящх людей в 18 раз чаще развивается рак легких. Эти результаты показывают, что только 30% вариаций риска рака среди тканей объясняются факторами окружающей среды или наследственными предрасположенностями. Большинство типов рака являются результатом случайных мутаций, возникающих при репликации ДНК в нормальных стволовых клетках, необходимых в процессах развития и поддержания тканей. Рисунок 2. Различия в риске развития рака среди разных тканей можно объяснить общим числом делений стволовых клеток в этих тканях . Общее число делений клеток в течение среднего времени жизни человека, умноженное на количество стволовых клеток в ткани (ось х), было нанесено против прижизненного риска развития рака этого типа ткани (ось y) для 31 типа тканей, в которых было определено количественно стволовых клеток. Только на 9 из 31 канцера значительно повлияли на внешние факторы (например, курение (желтый)). Наследственные факторы риска встречались чаще в определенных тканях (например, мутации FAP гена (зеленый)). Сокращениями являются остеосаркома (OS), семейный аденоматозный полипоз (FAP), вирус гепатита С (HCV), папилломавирус человека (HPV), хроническая лимфоцитарная лейкемия (CLL) и острый миелоидный лейкемий (AML). Ву (Wu) и коллеги пришли к выводу, что корреляция между делением стволовых клеток и риском рака не проводит различия между внутренними и внешними факторами . Они пришли к выводу, что скорости мутаций, вызванных внутренними факторами, не могут объяснить наблюдаемые риски рака и что от 70% до 90% распространенных видов рака вызваны внешними факторами. Для решения этой головоломки, Чжу (Zhu) и его коллеги картировали частоту рака в различных органах новорожденных и взрослых мышей . Их стратегия заключалась в том, чтобы обойти необходимость учитывать внешние факторы, сопоставляя судьбу стволовых клеток, которые уже содержали онкогенные факторы риска, тем самым выявляя только роль канцерных драйверных мутаций, вместе с количеством делений стволовых клеток, которые наблюдались в каждом органе с течением времени. Их результаты показали, что риск развития рака у человека в значительной степени связан с прижизненной генеративной способностью мутантных клеток (рис. 3). Если стволовая клетка находилась в состоянии покоя, она не вызывала рака, независимо от наличия или отсутствия онкогенных мутаций. Если стволовые клетки подвергались множественным генерациям, частота рака в значительной степени зависела от количества делений стволовых клеток, а также от наличия онкогенной драйверной мутации. Это соотношение было истинным в присутствии множественных генотипов и независимо от стадии развития, сильно поддерживая представление о том, что частота пролиферации стволовых клеток диктует риск развития рака среди органов, как это было предложено Томасетти и Фогельштейном. Рисунок 3. Генерирующая способность стволовых клеток органа детерминирует прижизненный риск развития канцера в этом органе . Кроме того, внешние факторы специфично конвергируют на стволовые клетки с индукцией мутаций и/или повреждением тканей, что провоцирует пролиферативную репарацию. Ткань-специфическая восприимчивость стволовых клеток к индуцированным мутациям и их врожденная или повреждение-индуцированная пролиферативная способность создает «идеальный шторм», который в конечном итоге определяет риск возникновения рака в органах. Тем не менее внешние факторы, такие как повреждение тканей, могут играть ведущую роль. Онкогенные мутации, которые были введены в стволовые клетки нормальной печени взрослых, были недостаточными для индуцирования опухолей, поскольку эти клетки находились в покое. Однако, когда частичная гепатэктомия индуцировала клеточную пролиферацию, и трансформированные стволовые клетки продуцировали рак. Таким образом, канцерогенные свойства определенных внешних факторов могут быть связаны исключительно с индукцией ими локального повреждения тканей и активации восстановления клеток, тем самым ускоряя клеточную пролиферацию, которая способствует трансформации клеток. В этой модели риск рака органов определяется сочетанием факторов: врожденной пролиферативной способностью популяции стволовых клеток, инцидента локального повреждения тканей, вызывающего клеточную пролиферацию, и восприимчивости этих клеток к мутациям, которые могут трансформировать их в канцер. Клональная эволюция канцера За редким исключением спонтанные опухоли происходят от единичной клетки. Тем не менее, во время клинического диагноза большинство опухолей человека демонстрируют поразительную гетерогенность, такую как экспрессия рецепторов клеточной поверхности, пролиферация и ангиогенез, для которых имеются убедительные доказательства сосуществования генетически дивергентных клонов раковых клеток в опухолях . Такая гетерогенность опухоли может быть идентифицирована различиями в морфологии клеток, геномной ДНК и профилях экспрессии генов, которые позволяют классифицировать опухоли в подтипы. В «модели клональной эволюции» типы мутаций будут меняться по мере развития рака, так что отдельные раковые клетки станут более трансформированными и агрессивными. Фактически, ДНК секвенирование у онкобольных подтвердило последующее и независимое накопление генетических мутаций при метастазировании исходной опухоли . Филогенетический анализ мутаций в отдельных метастатических очаах, предполагает разветвленную ветвистую эволюцию опухоли с 63-69% всех соматических мутаций, которые не обнаруживаются в каждой опухолевой области . ДНК РЕПЛИКАЦИЯ И КАНЦЕР Главная директива, которая управляет циклом митотического деления клеток, состоит в том, что ядерный геном дублируется только один раз, когда клетка делится . Надежные нормативные сети обычно ограничивают репликацию ядерной ДНК одним полным дублированием генома каждое деление (рис. 4). Сборка и активация протеинов репликации в селективных областях вдоль ядерной ДНК ограничивается M→G1 и G1→S транзитом, соответственно. Источник разрешения активно предотвращается в течение S и ранней M-фазы, и механизмы действуют во время фазы G2 через цитокинез, чтобы гарантировать, что каждая дочерняя клетка получает одно ядро с двумя полными наборами хромосом. Рисунок 4. Цикл митотического деления клеток млекопитающих состоит из пяти фаз. В течение G1-фазы клетка увеличивается в размерах и разрешает начало своей репликации путем сборки предрепликационных комплексов в процессе подготовки к репликации ядерной ДНК (называемой «лицензирование начала»). S-фаза начинается, когда лицензированные начала репликации далее упорядочиваются в прединициирующие комплексы, которые активируются двумя отдельными протеинкиназами для инициирования двунаправленной репликации ДНК. G2-фаза представляет собой короткий период времени между окончанием репликации ядерной ДНК и началом митоза (называемой М-фазой). Митоз - это разделение гомологичных пар хромосом в два идентичных ядра, каждый содержащий 2N ДНК. Цитокинез - это разделение бинуклеатной клетки на две клетки. Для гарантии, что дочерние клетки получают одну и только одну копию генома, разрешение начала ограничивается M→G1 тразитом, а активация начала ограничивается S-фазой. Исключения из этого правила являются редкими, и те, которые действительно происходят, регулируются в целях продукции окончательно дифференцированных, жизнеспособных, непролиферирующих клеток путем мейоза, неудавшегося цитокинеза, эндомитоза или эндорепликации (бокс 1). BOX 1. Онтогенетически регулируемые изменения в плоидности Мейоз - После репликации ДНК следуют два раунда митотического деления клеток в отсутствие репликации ядерной ДНК с генерацией четырех клеток, каждая из которых имеет половину числа хромосом в качестве исходной родительской клетки. Гаплоидные зародышевые клетки (сперматозоиды и ооциты) возникают через диплоидные зародышевые клетки, подвергающиеся мейозу. Неудавшийся цитокинез - Миокардиоциты и гепатоциты являются результатом неудавшегося цитокинеза, который продуцирует двуядерную тетраплоидную клетку (одна клетка с двумя ядрами, каждая с содержанием 2N ДНК) . Бинуклеатные тетраплоидные клетки могут завершить успешный клеточный цикл плюс митоз, генерируя одноядерные тетраплоидные клетки, где каждое ядро - 4N. Повторение этих событий объясняет редкие октоплоидные и гексадекаплоидные клетки. Продолжение дописываю  

Ремонтная компания Ремонт Экспресс. Гарантия 3 года. Постоплата. Пять уровней контроля качества

Изучение английского языка самостоятельно по произведениям английских и американских писателей. Лучшие книги на английском языке и их экранизации онлайн.