Domains targeting keyword двумя

Мнение (Adamant) 1. Регулировку ФАР на Нексии в ВЕРТИКАЛЬНОЙ ПЛОСКОСТИ можно осуществить двумя путями: а) вращать чёрные пластмассовые болты на фарах.

Магазин китайских копий телефонов Nokia (Нокиа), Iphone (Айфон), Sony Ericsson (Сони Эрикссон), HTC, Samsung (Самсунг) купить с доставкой по Москве и по России наложенным платежом. Китайские мобильные телефоны вышли на уровень мировых брендов.

Никогда не обижай маленькую блондинку!Она может оказаться стервой с двумя высшими образованиями.

Порно фото с двумя телками от первого лица Остин. Красивые секс фото с лучшей порно дамой Кендра. Трах с красивой сучкой в письку и. Мужик сунул член в вагину сексуальной толстушки.

Интернет магазин Китайских телефонов, смартфонов и планшетов У нас вы купите дешево лучшие китайские смартфоны по самой низкой цене в Нижнем Новгороде Рейтинги, Цены и характеристики Новинки 2017 с 4G LTE и двумя сим картами Акции и распродажи на смарфоны

Индивидуалки арханш индивидуалки город.

Новые и лучшие порно видео ролики смотреть онлайн бесплатно в хорошем качестве. Порно видео для людей бесплатно и без регистрации.

Интернет магазин zakazposterov.ru. Изготовление фотообоев и постеров на заказ без предоплаты с курьерской доставкой по Москве и области. Доставка во все города России. Возможность самовывоза заказа. У нас возможно изготовить фотообои и постеры по своему фото. В разделе распродажа вы можете купить готовые недорогие фотообои со скидкой. На сайте есть возможность просмотра, как выглядит фото фотообоев в интерьере. В каталоге фотообоев в наличии различная тематика - детские, фрески, для кухни, цветы, шутерсток, в цвете, черно-белые и с эффектом ретро, сепии. фактурные виниловые фотообои на флизелиновой и бумажной основе.

Смотрите подборку видео по теме секс снятый на мобильный в Украине и России, а так же близкое по тематике и аналогичное порно, в котором присутствует нечто похожее. Скрытая камера в зачуханном туалете сняла бурный секс между двумя похотливыми любовниками. Любительское порно снятое на телефон. Заходите смотреть бесплатное частное русское порно снятое на любительскую камеру.

Купить Часы Patek Philippe Sky Moon Tourbillon со скидкой.

Интернет-магазин сотовых телефонов с двумя сим картами

Десятки тысяч уроков по Photoshop, Illustrator, Фотографии, Рисованию. Форум с двумя миллионами пользователей.

Мебельный магазин «Мебелёво» - один из крупнейших в Перми и Пермском крае. Он представлен двумя торговыми комплексами общей площадью свыше 10 000 кв.м.

Домашний групповой секс порадует поклонников самым качественным порно видео онлайн. Реальное домашнее групповое порно с двумя стройными чешскими шлюхами. Групповые оргии с красивыми русскими бабами, фото домашнее. Муж, жена и любовник - домашний секс втроем фото. Реальный домашний МЖМ с телочками средних лет.

Групповой секс с двумя молодыми лесбиянками на года назад Страстная групповая порно оргия в древнем года назад Пьяные коллеги устроили разврат на года назад Якуты вытворяют.

Опытные зрелые женщины занимаются сексом с молодыми парнями любовниками в постели. Зрелым русским женщинам из нашей порно коллекции уж точно есть чем вас удивить. Секс со зрелыми русскими женщинами. Женщина мастурбирует двумя пальцами на кровати, приспустив трусики.

Секс парней дрочиловка онлайн - Порно женский оргазм онлайнбесплатно в хорошем качестве. Смотреть секс с двумя мужчинами и женщиной.

Большой Звездный зал, Музей Урании и интерактивный музей «Лунариум», Парк неба с двумя башнями-обсерваториями, 4D кинотеатр, Малый звездный зал, - все это ждет вас сегодня в Большом Планетарии Москвы.

Официальный сайт ПРАВИЛЬНОГО МАГАЗИНА Самогонных аппаратов высокого качества собственного производства! Приглашаем к сотрудничеству магазины, все официально документы, наличный и безналичный расчет с НДС.

Развлекательный комплекс Вельвет предлагает приятно провести время молодым людям, а также семьям. В комплексе Velvet Вы можете сыграть на бильярде, пообщаться с друзьями и близкими в кафе или поиграть в боулинг, а людям любящим качественную и хорошую музыку мы предлагаем заглянуть в ночной клуб с двумя танцполами. Найти нас не составит труда - ведь мы находимся в центре г. Кировоград!

Руководство французского автобренда Peugeot сообщило о том, что вскоре на автомобильном рынке Российской Федерации расширится модельная линейка, которая пополнится двумя

Ремонт и отделка квартир, офисов и др. помещений; разработка дизайн-проекта; согласование перепланировок.Выполним ремонт квартиры в Москве и облость

Интернет-магазин. Шляпы, шарфы, палантины, Этно сумки, Длинные юбки, Брюки и шаровары, Мужская одежда, Футболки, топы и туники, Распродажа, Сувениры, Украшения, Платья, Детская одежда, Дизайнерская одежда в бохо стиле - кофты. Платье Этника с узорами бежевое, Длинная белая юбка с вышивкой "Харизма", Юбка на запахе "Гринтаун", Толстовка с этническим узором "Галактика", Штаны свободного покроя Helium, Рубашка Plain синяя, Юбка "Погожий день", белая, Афгани унисекс Природа, Кофе, Кошелек с вышивкой Тролль, Юбка макси "Шахерезада" цвет хаки, Шаровары Узоры голубые, Юбка "Погожий день", белая, Рубашка Plain синяя, Длинная юбка в пол Джумла, Благовония "Goloka Chandan", Сумка Голубая мечта с двумя кармашками, Однотонные штанишки "Серый", Юбка на запахе "Гринтаун", Амулет из кости Инь ян, Штаны зуавы клетчатые, Широкие брюки "Данделион" темно-синие, Обложка на паспорт Слоны, Шаровары "Флавер" фиолетовые, Широкие брюки "Круги" коричневые, Широкие брюки "Данделион" коричневые, Детские шаровары "Узоры" зеленые, Широкие брюки "Пейсли" коричневые, Обложка на паспорт Стрекоза, Юбка на запахе "Слоны" бежевая

Детское такси "Baby car" - это такси для перевозки пассажиров с детьми, в машинах с безопасными и удобными авто-креслами. Фиксированные цены.

Rolls-Royce Motor Cars Moscow - «Лучший дилер континентальной Европы». Компания располагает двумя автосалонами по продаже новых автомобилей и сервисными центрами – в Москве и Санкт-Петербурге, а также отдельным салоном Rolls-Royce с пробегом.

В настоящее время я предлагаю вам попытаться разобраться с двумя наиболее неисследованными периодами истории. Древним миром и средневековьем. Древний мир

Интернет-магазин сотовых телефонов с двумя сим картами нокиа самсунг, айфон 7 купить наложенным платежом почтой

Красивые голые девушки. Двойное проникновение красивой девушки с двумя парнями в групповухе на курорте. Стройная девулька сосет член и трахается с парнем по ходу любовной игры. Очаровательные красивые обнаженные телки. Стройная брюнетка нежно пихает стеклянный фаллос себе в анал.

Двойное Проникновение - Домашнее онлайн порно видео бесплатноКатегории? В разделе Двойное Проникновение: тройное проникновение, двойной анал, секс втроём, Ганг банг, , русский порно ганг банг, русский гангбанг, секс видео в качестве.. Будто именно для двойного проникновения Мира и была создана господом года назад Бешенство матки подвигло Аэлиту на секс со двумя крепкими ебателями года назад .. Секс категории. Порно ().

Настройка работы компьютера с двумя мониторами. Настройка мыши, клавиатуры, аудиосистемы и игровых устройств

Прекрасные женские попки внушительного размера, в которые можно легко и спокойно вставить мужской конец. Большие аппетитные попки в хорошем качестве. Трах молодой девушки с большой попкой. Секс мужчины с двумя женщинами одновременно.

Сказочные секс галереи охватят все ваши желания и фантазии. Откровенные порно фото рыжей красотки. Блондинка с секс порно фото. Секс фото девушки с двумя парнями возле авто.

Сшивать лоскутки можно двумя способами 1. Уроки шитья для начинающих видео. Стиль в одежде кантри. Да пэчворк, это офигенно, он никогда не выходил из моды, мне кажется всегда присутствует в.

К вашим услугам предлагаеться шикарный комфортабельный дом на воде с двумя спальнями, кухней, гостиной, сауной на дровах (зимой ныряние в прорубь), а также - удобной верандой для вечернего отдыха на палубе

Десятки тысяч уроков по Photoshop, Illustrator, Фотографии, Рисованию. Форум с двумя миллионами пользователей.

Сауна «Пафос» находится в исторической части Нижнего Новгорода на ул.Рождественской. Сауна располагает двумя номерами с финской парной и бассейнами, имеются гостиные с ТВ, комнаты отдыха

Как жить счастливо ВМЕСТЕ с детьми, Проект для родителей с двумя и более детьми и для тех, кто только ждет второго ребенка, Взаимоотношения в семье, родители и

Многие автовладельцы, которые столкнулись с поиском запчастей к своему авто, знают, насколько это затяжное дело – ходить по авторынкам и специализированным магазинам. Процесс этот действительно не очень приятный, и в этом не будет необходимости, если вы обратитесь к услугам компании Japan-Zapchast. Основной вид нашей деятельности – продажа запчастей для японских автомобилей во Всемирной сети Интернет, начиная от самых востребованных, заканчивая эксклюзивными и редкими деталями. Перед началом работы вы можете ознакомиться с каталогом, который регулярно обновляется, где непременно найдете именно то, что вам нужно, Subaru вы водите или Nissan. Какие автозапчасти мы продаем? Наша компания реализует оригинальные, неоригинальные и б/у запчасти для японских автомобилей. У каждой из этих категорий деталей есть свои плюсы и свои минусы, которые должен учитывать каждый автомобилист. Многие рассматривают возможность покупки и в итоге приобретают только те автозапчасти, которые сошли с конвейера официального производителя. Это понятно – так водитель получает гарантию нормальной работоспособности машины, за что и приходится платить по-максимуму. В качестве альтернативы можно приобрести аналоговую деталь, которая по надежности уступать оригинальной не будет. Ваш Митсубиси получит возможность продолжать свою активную жизнь, а стоить это будет дешевле. Сегодня многие запасные части к японским машинам, таким, в частности, как Kia, производятся по лицензии в Корее и Китае. Чтобы получить право выпуска дубликатов, заводу нужно обладать хорошей производственной базой и в своей работе соответствовать требованиям, которые выдвигаются официальным концерном. Поэтому заводы, которые изготавливают неоригинальные детали Мазда, в итоге выпускают надежный и качественный продукт. Помимо новых оригинальных и неоригинальных деталей, у нас вы можете выбрать запчасти б/у. Они поступили на склад после разборок японских автомобилей, свой полный ресурс запчасти еще не выработали, и вполне могут прослужить еще несколько лет. Такие детали будут стоить еще дешевле, представлены они в широком ассортименте, где вы обязательно найдете то, что нужно вашему авто марки Hyundai. Помимо этого, в нашем каталоге вы сможете подобрать редкие или эксклюзивные детали, поиск которых на авторынках может занять много времени и сил. Это могут быть автозапчасти Хундай для кузова редкой модификации или детали Кия, модель которой уже вышла из производства. Зачем отказываться от машины, которую вы любите, только потому, что на рынках нет детали, которая необходима для ее полноценной работы? Ценовая политика Japan-Zapchast Компания Japan-Zapchast представляет автосегмент интернет-продаж, в котором мы являемся лидером. Мы предлагаем сервис европейского уровня, когда купить автозапчасти можно быстро, а главное – выгодно. Сайт имеет интуитивно понятный интерфейс, в нем легко ориентироваться, выбирая нужную деталь и оформляя последующий заказ. Мы продумали гибкую систему скидок, и к каждому покупателю деталей Toyota, например, подходим особо, покупаются запчасти поштучно или оптовыми партиями. Работать с интернет-магазином выгодно изначально. Здесь отсутствует наценка на аренду помещений и оплату труда персонала, и детали на любые модели Нисан продаются по наиболее подходящей цене. Мы работаем напрямую с поставщиками, обладаем огромной базой оригинальных деталей, дубликатов и запчастей б/у. Курьерская служба доставляет заказ прямо домой, доставка производится после предварительной предоплаты на карточку банка, а полная стоимость выплачивается только после получения. Мы уважаем права наших клиентов, и если деталь Mazda не подошла – ее можно вернуть в положенный по закону срок. Система работы с клиентами Частные клиенты обслуживаются по следующей системе: – закрепляется персональный менеджер, который проведет максимально полную консультацию и поможет подобрать нужные запчасти; – с помощью персонального менеджера можно подобрать деталь в режиме онлайн по ее коду или VIN-коду авто; – предоставляется возможность выбрать наиболее подходящее предложение по цене, качеству и срокам поставки; – товар доставляется любым удобным для вас способом (курьерские службы, через проводников или водителей автобусов) по всем городам Украины по принципу (с сегодня на завтра); – предоплата на карточку банка, полная оплата при получении; – возможность вернуть в 14-дневный срок, если деталь для Хонды не соответствует заявленным свойствам. Для оптовых клиентов, желающих купить запчасти в нашем магазине, подход следующий: – сотрудничество с торговыми точками и СТО; – предусмотрена гибкая система скидок, которая зависит от объемов заказа; – полная информация о применяемости детали, включая ее изображение; – активная база взаимозаменяемость деталей; – безналичная оплата (учитывается НДС); – возможность подобрать детали по каталогам или в режиме онлайн по ее коду; – компетентная консультация менеджера-куратора по всем вопросам; – доставка товара со склада во все регионы Украины в течение 1-3 дней зависит от выбранной Вами доставкой; – выполнение гарантийных обязательств. Преимущества работы с компанией Japan-Zapchast Japan-Zapchast – одна из крупнейших компаний, которая импортирует оригинальные и аналоговые запчасти для японских авто Honda, а также других марок японских и корейских автомобилей. На нашем складе всегда в наличии большой ассортимент лицензионных деталей, есть запчасти для автомобилей всей серий выпуска. К услугам потребителя около 40 000 наименований оригинальных автозапчастей. Есть возможность выбрать детали для Субару или автомобилю любой другой марки от производителя, который работает по лицензии официального завода. Поиск нужной детали ведется двумя способами – либо по каталогу, где все запчасти разбиты по категориям, либо по коду конкретной автозапчасти для Mitsubishi. Полностью оплачивается заказ только после его получения, предварительно нужно ввести предоплату. Оформить заказ очень просто – для этого нужно заполнить форму заказа, и доставка пройдет в максимально короткие сроки.

Порно в гараже с двумя большими черными жопами. Большие сочные попы порно фото смотреь онлайн, огромные жопы так и просят члена в узенькие дырочки, не пропусти! Мулатка на своей даче показала голую жопу соседу. На фото гладкие и не очень попки, упругие и рыхлые жопы, на которые вполне можно вдоволь полюбоваться.

Чем отличается прописка и регистрация. Определяем разницу между двумя этими понятиями.

Подробные мастер-классы по бисероплетению, работа с бусинами с двумя отверстиями: Tila, Twin, SuperDuo, rulla, Bricks, и другими. Статьи особенно полезны

Официальный сайт SENSEIT. Смартфоны и защищенные, водонепроницаемые мобильные телефоны.

Интернет-магазин magteks.ru предлагает купить отличное постельное белье по привлекательной цене

Вы ищите качественную мебель в Санкт-Петербурге ? Предлагаем заглянуть в наш интернет магазин мебели. Мы предлагаем изделия с высоким качеством и низкими ценами. Преобразуйте кухню, гостиную , спальню, туалет и другие комнаты вместе с нами!

На сайте «двое детей» вы найдете всю информацию по теме «семья с двумя детьми»: планирование и беременность, дизайн детской, отношения, пособия и материнский капитал, транспорт, досуг и многое другое.

Любительское фото секса в троем красивой зарубежной пары. Жена согласилась заняться сексом сразу с двумя мужчинами. Приватные фото семейной пары. Русское порно фото Жены Частное фото красавицы из Украины. Развратная брюнетка в чулках и мини юбке позирует без трусиков фото. Красивые жены изменщицы с раздвинутыми ногами.

Клиника "Бирюлево" сети клиник "Интелмед" оказывает медицинскую помощь по всем направлениям. У нас Вы можете пройти комплексное медицинское обследование, получить квалифицированное лечение у специалистов, узнать о мерах профилактики тех или иных заболеваний. Успех терапии любых заболеваний в нашей платной больнице на юге Москвы определен двумя факторами: качественным оснащением кабинетов и большим опытом врачей. Мы располагаем современным оборудованием для точной диагностики. В числе методов исследования используются УЗИ (в том числе 3D и 4D), ЭКГ, рентген, лабораторные анализы и многое другое. Необходимые процедуры можно пройти в одном здании частной клиники в ЮАО. Это сэкономит Ваше время и позволит как можно быстрее получить необходимое лечение.

Порно секс втроем делят жен русское - Автовоспроизведение если женщина включена, то следующий ролик начнет воспроизводиться автоматически. А темноволосая жопа анал дилдо, самотык стена, самотык жопа верховая езда, садиться на самотык, самотыки на ласке, огромные анальные к сексу втроем многие относятся плохо, хватает предубеждений против него, сравнение его со свингом, с оргиями, достаточно распространены мнения о том, что это — большое извращение, секс фото втроем с двумя красивыми, игрушки глубоко садятся на дилдо анал, садится жопой на самотык, дилдо соло анал, стражи садятся попой на дилдо, попки соло.

Наследовать имущество можно двумя способами: по завещанию или по закону. Важно знать особенности составления завещания, также все права и обязанности сторон.

На автомобиле Рено Меган 2 передняя подвеска макферсон, независимая, с телескопическими амортизаторными стойками, двумя поперечными рычагами и...

Худышка с двумя парнями, лучшие эротические сцены, безумно красивые девушки и парни, занимаются романтическим сексом. Пусть здесь нет жесткого порно видео в откровенном формате, зато тут есть красивые эротические ролики и фотки в высоком качестве. Вам нужно только включить понравившееся вам видео и эротика с красивыми девушками начет радовать взор. Молодая порно модель жестоко ебется с двумя мужчинами до полного экстаза.

Покраска авто, ремонт бамперов, жестяно-сварочные и стапельные работы, замена лобового стекла, восстановление геометрии кузова. Цены. Примеры кузовных работ. Онлайн-заявка на срочный ремонт.

Hitch.kz создан двумя молодыми парнями из Алматы, которые рассказывают в этом блоге, про свои истории из жизни. Мы самые обычные люди, которые ведут здоровый образ жизни, изучают психологию людей, строят отношения с девушками и стараются, чтобы каждый день у нас повышалась мотивация на достижение новых вершин в разных сферах деятельности!

Порно зять трахнул тещу спящую Первый раз это с сестрой у но до сих пор я вспоминая.

Интернет магазин люстр и светильников ООО «Светодар» Наша фирма ООО «Светодар» специализируется по продаже светильников, предварительно ознакомиться с ассортиментом светильников Вы можете в разделах сайта. Этот сайт отображает интернет- магазин, специализирующийся по продаже люстр, подвесов, бра, торшеров и настольных ламп. Мы являемся представителем компаний из Польши, России, Испании, Китая, Турции. Всё, что представлено на сайте можно, купить или заказать. Широкий ассортимент, различное стилевое решение и богатая цветовая гамма в Вашем распоряжении. Вежливый и грамотный персонал с удовольствием ответит на все Ваши вопросы. Наша фирма существует на рынке 10 лет. Мы предлагаем Вам самые разнообразные типы сотрудничества – начиная с разовых контактов и заканчивая долгосрочным совместным проектом. На сегодняшний день нашими партнерами уже являются многие известные компании. Используя каталоги на нашем сайте, в которых представлены люстры, подвесы, бра, торшеры, настольные лампы, вы сможете познакомиться с многообразием их форм, размеров и типов. Качественные фотографии и довольно подробная информация о технических характеристиках позволят получить полное представление о той или иной модели. Мы сотрудничаем только с проверенными поставщиками, что позволяет гарантировать качество нашего товара и продавать люстры, подвесы, бра, торшеры и настольные лампы по низким ценам. Среди российских производителей вы можете выбрать светильники, как эконом класса, так и более дорогие модели. Польские фабрики (Alfa, Luminex, Kemar, Edylit, Technolux,) предлагают в одной коллекции люстры как потолочные, так и которые вешаются на крючок, бра с одним или с двумя рожками. Что позволяет Вам без ограничений выбрать светильники, в одном стиле, подходящие под задуманный интерьер. Правильный подбор светильника - процесс достаточно не простой. Освещение люстры, бра, торшера или настольной лампы должно помогать всем присутствующим в помещении, в самом выгодном свете, удачно выявив его наиболее привлекательные стороны. От того, насколько продуманно будет осуществлен выбор светильника, во многом зависит конечный результат по созданию интерьера.

Каталог узлов на все случаи жизни: морские узлы, рыболовные узлы, узлы используемые для спасения людей, узлы используемые в домашнем хозяйстве, узлы для туризма

Канцер можно категоризировать в две группы: канцер, частота которого увеличивается с возрастом, и канцер, следующий из ошибок в процессе развития млекопитающих. Первая группа связана с ДНК репликацией и накоплением генетических мутаций, которые наблюдаются в процессе пролиферации онтогенетически приобретенных стволовых клеток, инициирующих и поддерживающих ткани и органы. Эти мутации, которые являются результатом ошибок репликации ДНК и также экологических инсультов, делятся на две категории; мутации, которые инициируют канцерогенез, и геном-дестабилизирующие мутации, которые способствуют анеуплоидии через избыточную геномную дупликацию и хроматидную миссегрегацию. Повышенная геномная нестабильность приводит к ускоренной клональной эволюции, приводящей к появлению более агрессивных клонов с повышенной лекарственной резистентности. Вторая группа раковых заболеваний, называемых герминативными опухолями, является результатом ошибочной локализации плюрипотентных стволовых клеток во время раннего развития. Во время нормального развития плюрипотентные стволовые клетки, появляющиеся у ранних эмбрионов, приводят к зарождению всех клеточных линий у эмбрионов и взрослых, но в случае их перемещения в эктопические области, они продуцируют опухоли. Примечательно, что плюрипотентные стволовые клетки, как и многие раковые клетки, зависят от протеина геминин (Geminin) для предотвращения избыточной репликации ДНК от инициирования повреждение ДНК-зависимого апоптоза. Эта связь между контролем репликации ДНК во время раннего развития и герминативными опухолями показывает, что геминин является потенциальной химиотерапевтической мишенью в эрадикации раковых прогениторных клеток. КАНЦЕР Что такое канцер? Термин «рак»  описывает опухоли и другие формы аномального роста ткани (неоплазия). В целом, рак обладает 10 признаками: самодостаточность в ростовых сигналах, нечувствительность к антиростовым сигналам, уклонение от апоптоза, неограниченная пролиферация, устойчивый ангиогенез, инвазия в окружающие ткани и метастазы в отдаленные области, использование аномальных метаболических путей для генерации энергии (например, гипотеза Варбурга), уклонение от иммунной системы, нестабильность генома и хроническое воспаление. Таким образом, раковые клетки отличаются от нормальных клеток в их способности пролиферировать в условиях, невозможных для нормальных клеток, а также мигрировать и инициировать рост в новых локализациях. Какова вероятность развития рака? Рак занимает второе место после болезней сердца как ведущая причина смерти в США и во всем мире. На долю рака приходится 68% всех смертей от неинфекционных заболеваний во всем мире и 23% всех смертей в США. В 2016 году у около 1/200 человек будет диагностирован раком; около 35% умрут от болезни (Centers for Disease Control). Рак можно разделить на три группы по возрасту . После половой зрелости заболеваемость раком экспоненциально возрастает с возрастом, так что около 1% мужчин и женщин переносят рак к 60-летнему возрасту (рис. 1A). Таким образом, большинство типов рака - это болезнь старения, за который ответственны, главным образом, накопление генетических мутаций и хромосомных аберраций, хотя другие процессы, связанные со старением, также могут вносить вклад. Например, аккумуляция стареющих клеток и высокое воспаление, по-видимому, способствуют началу и росту рака. Однако частота определенных онкозаболеваний ингибируется с возрастом (рис. 1В). Старение сосудов и снижение уровней гормона роста, по-видимому, редуцируют инициирование и рост рака. Частота рака щитовидной железы, шейки матки и матки постоянна примерно в 30 лет, а частота тонзиллярного рака в основном ограничена людьми в возрасте около 60 лет. Однако наиболее яркими являются герминативные опухоли, которые наблюдаются прежде всего у новорожденных, подростков и молодых людей. Частота тестикулярного рака, например, достигает пика в возрасте около 35 лет, когда он встречается у примерно 0,01% мужчин (рис. 1С). Рисунок 1. Инцидент различных типов канцера - функция возраста. Частота рака на 100 000 человек как функция возраста населения Соединенных Штатов за 10-летний период 1999-2009 годов . Данные для мужчин и женщин объединены, за исключением указанных случаев. (A) Возраст-зависимые раковые заболевания представлены раком желудка, толстой кишки, легкого, молочной железы (женщины), предстательной железы, мочевого пузыря, головного мозга, лимфом, лейкозов и меланомы; (B) Возраст-ингибируемые раковые заболевания представлены раком миндалин (фиолетовый), щитовидной железы (светло-зеленый), шейки матки и матки (темно-зеленый); (C) Герминативные неоплазии представлены раком яичка. Каковы истоки рака? Есть две гипотезы о происхождении канцера человека. Первая, рак - следствие генетических мутаций, которые или наследуются, или приобретаются вследствие ошибок в ДНК репликации и средовых нарушений . Эта теория объясняет корреляцию между старением и риском развития рака . Вторая теория состоит в том, что рак следует из раковых стволовых клеток (CSC), которые сохраняют способность бесконечно пролиферировать без потери их способность инициировать бесконтрольный рост, ведущий к раку . Все раковые клетки могут размножаться в условиях,  невозможных для нормальных клеток, но только CSC могут инициировать опухоль de novo. Окончательное доказательство существования CSC было впервые сообщено для лейкемии , а затем распространено на солидные опухоли. Эти две теории не являются взаимоисключающими, поскольку CSC могут возникать во время развития млекопитающих путем накопления генетических мутаций. Альтернативно, CSC могут представлять активацию покоящихся стволовых клеток, которые пробуждаются в чужеродной среде (в эктопическом локусе) и отвечают на пролиферативные и миграторные сигналы, для ответа на которые они были не запрограммированы. Внутренние против внешних факторов риска Хорошо известно, что частота рака среди различных тканей и органов распределяется неравномерно как во времени, так и в пространстве; в некоторых типах тканей рак человека развивается в миллионы раз чаще, чем других типах тканей. Непонятно, что вклад врожденных рисков для развития конкретного рака в течение жизни, например, случайных мутаций, которые происходят во время пролиферации стволовых клеток, против вклада внешних рисков, таких как вирусы, химические канцерогены и радиация. Путем математического анализа Томасетти и Фогельштейн (Tomasetti and Vogelstein) пришли к выводу, что риск развития рака на протяжении всей жизни сильно коррелирует с общим числом делений нормальных самообновляющихся клеток, поддерживающих гомеостаз ткани . Эти тканевые прогениторные клетки должны образовываться из тканеспецифических стволовых клеток, продуцируемых во время эмбрионального развития. Прижизненный риск развития рака в течение жизни был рассчитан против числа делений стволовых клеток в 31 типе тканей, для которых были количественно оценены стволовые клетки (рисунок 2). Результаты показали резкую корреляцию между этими двумя параметрами на пять порядков. Более того, они показали, что рак с известными наследственными факторами риска чаще встречается в некоторых тканях, чем в других. Например, мутации гена семейного аденоматозного полипоза (Familial Adenomatous Polyposis Coli) в 30 раз более вероятно вызывали колоректальный рак, чем рак двенадцатиперстной кишки, по-видимому, вследствие того, что толстому кишечнику требуется ~ 150-кратное количество делений стволовых клеток, чем двенадцатиперстной кишке. Напротив, внешние факторы риска, такие как курение, вирус гепатита С или папилломавирус человека, значительно повышают риск развития рака в легких, печени и головы/шеи соответственно. Например, у курящх людей в 18 раз чаще развивается рак легких. Эти результаты показывают, что только 30% вариаций риска рака среди тканей объясняются факторами окружающей среды или наследственными предрасположенностями. Большинство типов рака являются результатом случайных мутаций, возникающих при репликации ДНК в нормальных стволовых клетках, необходимых в процессах развития и поддержания тканей. Рисунок 2. Различия в риске развития рака среди разных тканей можно объяснить общим числом делений стволовых клеток в этих тканях . Общее число делений клеток в течение среднего времени жизни человека, умноженное на количество стволовых клеток в ткани (ось х), было нанесено против прижизненного риска развития рака этого типа ткани (ось y) для 31 типа тканей, в которых было определено количественно стволовых клеток. Только на 9 из 31 канцера значительно повлияли на внешние факторы (например, курение (желтый)). Наследственные факторы риска встречались чаще в определенных тканях (например, мутации FAP гена (зеленый)). Сокращениями являются остеосаркома (OS), семейный аденоматозный полипоз (FAP), вирус гепатита С (HCV), папилломавирус человека (HPV), хроническая лимфоцитарная лейкемия (CLL) и острый миелоидный лейкемий (AML). Ву (Wu) и коллеги пришли к выводу, что корреляция между делением стволовых клеток и риском рака не проводит различия между внутренними и внешними факторами . Они пришли к выводу, что скорости мутаций, вызванных внутренними факторами, не могут объяснить наблюдаемые риски рака и что от 70% до 90% распространенных видов рака вызваны внешними факторами. Для решения этой головоломки, Чжу (Zhu) и его коллеги картировали частоту рака в различных органах новорожденных и взрослых мышей . Их стратегия заключалась в том, чтобы обойти необходимость учитывать внешние факторы, сопоставляя судьбу стволовых клеток, которые уже содержали онкогенные факторы риска, тем самым выявляя только роль канцерных драйверных мутаций, вместе с количеством делений стволовых клеток, которые наблюдались в каждом органе с течением времени. Их результаты показали, что риск развития рака у человека в значительной степени связан с прижизненной генеративной способностью мутантных клеток (рис. 3). Если стволовая клетка находилась в состоянии покоя, она не вызывала рака, независимо от наличия или отсутствия онкогенных мутаций. Если стволовые клетки подвергались множественным генерациям, частота рака в значительной степени зависела от количества делений стволовых клеток, а также от наличия онкогенной драйверной мутации. Это соотношение было истинным в присутствии множественных генотипов и независимо от стадии развития, сильно поддерживая представление о том, что частота пролиферации стволовых клеток диктует риск развития рака среди органов, как это было предложено Томасетти и Фогельштейном. Рисунок 3. Генерирующая способность стволовых клеток органа детерминирует прижизненный риск развития канцера в этом органе . Кроме того, внешние факторы специфично конвергируют на стволовые клетки с индукцией мутаций и/или повреждением тканей, что провоцирует пролиферативную репарацию. Ткань-специфическая восприимчивость стволовых клеток к индуцированным мутациям и их врожденная или повреждение-индуцированная пролиферативная способность создает «идеальный шторм», который в конечном итоге определяет риск возникновения рака в органах. Тем не менее внешние факторы, такие как повреждение тканей, могут играть ведущую роль. Онкогенные мутации, которые были введены в стволовые клетки нормальной печени взрослых, были недостаточными для индуцирования опухолей, поскольку эти клетки находились в покое. Однако, когда частичная гепатэктомия индуцировала клеточную пролиферацию, и трансформированные стволовые клетки продуцировали рак. Таким образом, канцерогенные свойства определенных внешних факторов могут быть связаны исключительно с индукцией ими локального повреждения тканей и активации восстановления клеток, тем самым ускоряя клеточную пролиферацию, которая способствует трансформации клеток. В этой модели риск рака органов определяется сочетанием факторов: врожденной пролиферативной способностью популяции стволовых клеток, инцидента локального повреждения тканей, вызывающего клеточную пролиферацию, и восприимчивости этих клеток к мутациям, которые могут трансформировать их в канцер. Клональная эволюция канцера За редким исключением спонтанные опухоли происходят от единичной клетки. Тем не менее, во время клинического диагноза большинство опухолей человека демонстрируют поразительную гетерогенность, такую как экспрессия рецепторов клеточной поверхности, пролиферация и ангиогенез, для которых имеются убедительные доказательства сосуществования генетически дивергентных клонов раковых клеток в опухолях . Такая гетерогенность опухоли может быть идентифицирована различиями в морфологии клеток, геномной ДНК и профилях экспрессии генов, которые позволяют классифицировать опухоли в подтипы. В «модели клональной эволюции» типы мутаций будут меняться по мере развития рака, так что отдельные раковые клетки станут более трансформированными и агрессивными. Фактически, ДНК секвенирование у онкобольных подтвердило последующее и независимое накопление генетических мутаций при метастазировании исходной опухоли . Филогенетический анализ мутаций в отдельных метастатических очаах, предполагает разветвленную ветвистую эволюцию опухоли с 63-69% всех соматических мутаций, которые не обнаруживаются в каждой опухолевой области . ДНК РЕПЛИКАЦИЯ И КАНЦЕР Главная директива, которая управляет циклом митотического деления клеток, состоит в том, что ядерный геном дублируется только один раз, когда клетка делится . Надежные нормативные сети обычно ограничивают репликацию ядерной ДНК одним полным дублированием генома каждое деление (рис. 4). Сборка и активация протеинов репликации в селективных областях вдоль ядерной ДНК ограничивается M→G1 и G1→S транзитом, соответственно. Источник разрешения активно предотвращается в течение S и ранней M-фазы, и механизмы действуют во время фазы G2 через цитокинез, чтобы гарантировать, что каждая дочерняя клетка получает одно ядро с двумя полными наборами хромосом. Рисунок 4. Цикл митотического деления клеток млекопитающих состоит из пяти фаз. В течение G1-фазы клетка увеличивается в размерах и разрешает начало своей репликации путем сборки предрепликационных комплексов в процессе подготовки к репликации ядерной ДНК (называемой «лицензирование начала»). S-фаза начинается, когда лицензированные начала репликации далее упорядочиваются в прединициирующие комплексы, которые активируются двумя отдельными протеинкиназами для инициирования двунаправленной репликации ДНК. G2-фаза представляет собой короткий период времени между окончанием репликации ядерной ДНК и началом митоза (называемой М-фазой). Митоз - это разделение гомологичных пар хромосом в два идентичных ядра, каждый содержащий 2N ДНК. Цитокинез - это разделение бинуклеатной клетки на две клетки. Для гарантии, что дочерние клетки получают одну и только одну копию генома, разрешение начала ограничивается M→G1 тразитом, а активация начала ограничивается S-фазой. Исключения из этого правила являются редкими, и те, которые действительно происходят, регулируются в целях продукции окончательно дифференцированных, жизнеспособных, непролиферирующих клеток путем мейоза, неудавшегося цитокинеза, эндомитоза или эндорепликации (бокс 1). BOX 1. Онтогенетически регулируемые изменения в плоидности Мейоз - После репликации ДНК следуют два раунда митотического деления клеток в отсутствие репликации ядерной ДНК с генерацией четырех клеток, каждая из которых имеет половину числа хромосом в качестве исходной родительской клетки. Гаплоидные зародышевые клетки (сперматозоиды и ооциты) возникают через диплоидные зародышевые клетки, подвергающиеся мейозу. Неудавшийся цитокинез - Миокардиоциты и гепатоциты являются результатом неудавшегося цитокинеза, который продуцирует двуядерную тетраплоидную клетку (одна клетка с двумя ядрами, каждая с содержанием 2N ДНК) . Бинуклеатные тетраплоидные клетки могут завершить успешный клеточный цикл плюс митоз, генерируя одноядерные тетраплоидные клетки, где каждое ядро - 4N. Повторение этих событий объясняет редкие октоплоидные и гексадекаплоидные клетки. Продолжение дописываю  

vip-present.org - Интернет-магазин сотовых телефонов с двумя сим картами, купить телефон в интернет магазине недорого.